Choroba von Willebrand'a (vWD)
Choroba von Willebrand'a jest skazą krwotoczną, polegającą
na braku lub upośledzeniu działania czynnika von Willebrand'a (vWf).
Czynnik ten umożliwia adhezję płytek krwi w miejscu przerwanego
naczynia krwionośnego, ich zlepianie się i ochronę czynnika krzepnięcia VIII
przed przedwczesną degradacją, co umożliwia krzepnięcie krwi. W efekcie
braku tego czynnika krew nie ma zdolności do krzepnięcia lub ta zdolność
jest upośledzona, co może prowadzić do śmierci przez wykrwawienie organizmu.
vWf jest produkowany przez komórki śródbłonka i megakariocyty, przy
czym magazynowany jest w granulach alfa w płytkach krwi i w specjalnych
organellach (ciałkach Weibel - Palade'a) komórek śródbłonka. Zarówno
granule alfa jak i ciełka Weibel - Palade'a są wewnątrzkomórkowym magazynem
dla vWf. Psy mają bardzo małą procentową zawartość vWf w trombocytach (3%)
w porównaniu z kotami i ludźmi (20%). Czynnik vWf jest produkowany jako
pojedynczy łańcuch białkowy (monomer), który potem ulega dimeryzacji w
obrębie cytoplazmy megakariocytów lub komórek śródbłonkowych. Najmniejszą
cząstką vWf jest więc dimer. Dimer tworzą spontanicznie długie łańcuchy
polimeryczne (multimery), które są połączone podwójnym wiązaniem siarczkowym.
Multimery te stanowią bardzo dużą wagę molekularną cząsteczki vWf.
Ta multimerowa struktura vWf jest bardzo ważna, dlatego że większa waga
molekularna jest bardziej efektywna w procesie homeostazy, więc relatywny
niedobór tych multimerów (który występuje w typie II vWD) powoduje o wiele
bardziej wzmożone krwawienia.
Czynnik vWf pełni kluczową rolę w procesie podstawowej homeostazy
(zdolności organizmu do utrzymania na wyrównanym poziomie płynów wewnątrz
- i zewnątrzkomórkowych). Jest bardzo istotnym czynnikiem do zlepiania się
trombocytów i ich rozprzestrzeniania się w warstwie podśródbłonkowej - działa
jako most lub klej łączący płytki krwi z warstwą podśródbłonkową, oraz płytek
krwi z fibryną.
- adhezja płytek krwi do ściany naczyń krwionośnych - w naczyniach
o wysokim współczynniku ścinania (np. mikrokrążeniu), vWf pełni kluczową
rolę w wiązaniu płytek krwi z warstwą podśródbłonkową, pośredniczy w
przyciąganiu płytek krwi jako most pomiędzy glikoproteinowym receptorem
Ib-IX w płytkach i podśródbłonkowym kolagenem lub mikrofibrylami kolagenowymi;
- rozprzestrzenianie się płytek krwi - po przyczepieniu płytek do ściany naczynia,
vWf ułatwia rozprzestrzenianie się płytek w matrix podśródbłonkowej poprzez
mocowanie do białek matrix integralnego receptora płytek GPIIb/IIIa ,
znajdującego się na powierzchni płytek;
- agregacja płytek krwi - vWf pomaga w agregacji płytek krwi poprzez
działanie jako most pomiędzy GPIIb/IIIa na przyległych płytkach, jednak
głównym czynnikiem powodującym agregację jest fibrynogen.
vWf może działać jako zamiennik fibrynogenu u pacjentów, którzy go nie wytwarzają;
- wtyczka stabilizacji płytek - vWf może pomagać w stabilizacji
podstawowej wtyczki płytek poprzez pomoc we włączeniu fibryny do
wtyczki płytek. Dokonuje się to poprzez wiązaniu vWf do GPIb-IX na płytkach i do fibryny;
- nosiciel dla czynnika krzepnięcia VIII - vWf działa jako molekuła nośna
dla czynnika VIII, zabezpieczając go przed degradacją w krążeniu i
przenosząc go na obrzeża przerwanego naczynia krwionośnego.
Trombina przerywa nie-kowalentne wiązania pomiędzy molekułami,
pozwalając czynnikowi VIII na uczestniczenie w kaskadzie koagulacyjnej
zachodzącej na powierzchni płytek. W przypadku, gdy następuje brak vWf,
ilość czynnika VIII aktywowana w procesie krzepnięcia ulega znacznemu
obniżeniu (czasem do bardzo niskiego poziomu, przede wszystkim u ludzi,
w mniejszym stopniu u psów). U ludzi występuje odmiana vWD, która ze
względu na wadę genetyczną czynnika VIII upośledza domenę wiążącą vWf.
Upośledzone vWf nie jest w stanie wiązać czynnika VIII, dlatego jest on
natychmiast usuwany z krążenia, powodując bardzo niski poziom aktywowanego
czynnika VIII:C, ale normalne wartości VIII:C, które imitują hemofilię A.
Do głównych objawów choroby zalicza się wzmożone krwawienia ran,
częste spontaniczne krwotoki z nosa i dziąseł oraz krwawe stolce i krwiomocz.
Nadmierne krwotoki u szczeniąt mogą wystąpić po kopiowaniu ogonów,
usunięciu pazurów, tatuowaniu lub podczas wymiany zębów. W lekkiej postaci
objawy krwotoczne występują rzadko lub mogą nie występować w ogóle.
W ciężkiej postaci choroby objawy mogą pojawiać się częściej, mogą być
również zróżnicowane w różnych okresach czasu i mogą zależeć od ogólnego
stanu organizmu. Często chorobę diagnozuje się dopiero podczas poważnych
uszkodzeń ciała oraz podczas zabiegów chirurgicznych. Psy chore na vWD
wymagają specjalnego przygotowania do zabiegów chirurgicznych oraz nieco
innego postępowania i uwagi w przypadkach zranień. Fizyczny i emocjonalny
stres,
bakteryjne i wirusowe infekcje, zmiany hormonalne występujące
podczas cieczki i
ciąży oraz zaburzenia w czynności tarczycy mogą
potęgować krwawienia u
psów chorych na vWD, w wielu przypadkach
niezbędna jest transfuzja krwi.
U psów, u których stwierdzono vWD nie mogą być
stosowane lekarstwa
rozrzedzające krew, jak aspiryna, substancje
antyhistaminowe, antybiotyki
bazujące na siarce, ibuprofen i amoxycylina.
Wybroczyny są rzadko spotykane u psów chorych na vWD - w przypadku
częstego stwierdzania ich u psów ras podatnych na vWD, oprócz badania na von
Willebrand'a należy wykonać również badanie w celu wykluczenia trombocytopenii.
Choroba von Willebrand'a została opisana u ponad 50 ras psów.
Najbardziej dotyka dobermany, welsh corgi pembroke, airedale terriery,
szkockie teriery i szetlandy, natomiast czasem stwierdza się ją również u
mieszańców. W obrębie różnych ras występują także różnice co do postaci
choroby, np. aierdale terriery rzadko krwawią mimo dużemu nasileniu cechy,
gdy dobermany krwawią dość często. Choroba może występować u świń,
królików, kotów i koni , ale została zdiagnozowana tylko u kilku osobników
2 ostatnich gatunków.
Dziedziczenie choroby von Willebrand'a
Występują trzy rodzaje choroby von Willebrand'a, zależnie od ilości
i multimerycznej kompozycji molekuł.
Typ I
Najczęściej występuje u większości ras podatnych na vWD, w tym
również u dobermanów. Jest to najbardziej łagodna postać choroby.
Polega na niedoborze czynnika vWf we krwi. Wszystkie multimery są obecne,
ale w bardzo ograniczonej ilości. Krwawienia mają różne nasilenie, zależy to
od wartości vWf:Ag i rasy - np. airedale chorują na vWD tego typu ale
bardzo rzadko
występują u nich krwotoki w odróżnieniu od dobermanów, które
krwawią bardzo często.
Dziedziczenie tego typu jest wciąż objęte dyskusją
- do tej pory myślano, że cecha jest
autosomalna dominująca ale z niekompletną
penetracją, większość jednak uważa, że jest
to cecha autosomalna
recesywna. W obydwu przypadkach fenotypowo ujawnia się tak
samo -
heterozygoty nie wykazują objawów chorobowych lub występują sporadycznie
i są bardzo mało nasilone.
Typ II
Ten typ został stwierdzony u niemieckiego wyżła krótko i szorstkowłosego
oraz u quarterhorse. Charakteryzuje się niskim poziomem vWf:Ag i relatywnym
spadkiem w wadze dużych molekuł multimerowych. Krwotoki są częstsze
i bardziej
nasilone niż w typie I, lecz nie jest to powiązane z vWf:Ag
(gdyż wartość vWf:Ag nie
jest skorelowana z multimerami).
Typ III
Jest najbardziej ostrą postacią choroby i występuje głównie u szkockich
terrierów, sheltie, chesapeake'ów, u świń i małp. W tej postaci występuje prawie
całkowity niedobór vWf. U szkockich terrierów jest to cecha autosomalna recesywna.
Choroba von Willebrand'a powstała na skutek mutacji normalnego
czynnika von Willebrand'a (vWf). Mutacja ta występuje w ok 5 - 10% przypadków,
co powoduje upośledzenie funkcji krzepnięcia krwi i wystąpienia objawów
chorobowych u osobników mających 2 geny zmutowane. Objawy chorobowe
występują tylko u homozygot recesywnych (osobników mających 2
geny zmutowane),
bardzo rzadko natomiast występują u heterozygot
(osobników mających jeden
gen zmutowany, jeden normalny). Zwykle w przypadku
heterozygoty objawy są bardzo
słabe, jeśli w ogóle wystąpiły. Nie występują
objawy u homozygoty dominującej
(u osobników mających 2 normalne geny).
Istnieją trzy rodzaje genotypów u psów:
homozygota dominująca (WW) => pies zdrowy, nie występują u niego
objawy chorobowe, ma dwa geny normalne 'W';
heterozygota (Ww) => pies nosiciel, nie występują u niego objawy chorobowe
lub są bardzo słabe, ma jeden gen normalny 'W' i jeden zmutowany 'w';
homozygota recesywna (ww) => pies chory, występują u niego średnie
lub silne objawy choroby, ma dwa geny zmutowane 'w'
Dopuszczając psy do rozrodu, trzeba zwrócić szczególną uwagę w przypadku
kojarzeń z nosicielami lub psami chorymi. Jeśli korzyść dopuszczenia psów chorych
i nosicieli do rozrodu przewyższa ryzyko wystąpienia choroby, należy wziąć pod uwagę fakt\:
osobnik zdrowy (WW) x osobnik zdrowy (WW) => 100% osobników zdrowych (WW);
osobnik zdrowy (WW) x nosiciel (Ww) => 75% osobników zdrowych (WW) + 25% nosicieli (Ww);
osobnik zdrowy (WW) x osobnik chory (ww) => 100% nosicieli (Ww);
nosiciel (Ww) x nosiciel (Ww) => 25% osobników zdrowych (WW) + 50% nosicieli (Ww) + 25% osobników chorych (ww);
nosiciel (Ww) x osobnik chory (ww) => 50% nosicieli (Ww) + 50% osobników chorych (ww);
osobnik chory (ww) x osobnik chory (ww) => 100% osobników chorych (ww).
Trzeba pamiętać, że liczby podane w % są tylko prawdopodobieństwem
ilościowym
wystąpienia danej cechy, natomiast geny dziedziczą się losowo.
Oznacza to, że prawdopodobieństwo odziedziczenia danej cechy jest większe
lub mniejsze, natomiast nie mamy wpływu na ilościowy rozkład danej
cechy u szczeniąt.
Należy unikać kojarzeń z psami chorymi - jedyną bezpieczną
możliwością jest skojarzenie psa chorego ze zdrowym. W wyniku takiego
skojarzenia otrzymamy 100% nosicieli, natomiast fenotypowo będą to psy
zdrowe, u których nie występują objawy choroby lub są bardzo nieznaczne.
Wszystkie inne skojarzenia z osobnikami chorymi niosą ryzyko uzyskania
potomstwa chorego, podobnie jak kojarzenie ze sobą dwóch nosicieli.
Jeśli wiemy, że nasz pies jest nosicielem vWD, można go połączyć z
psem zdrowym - szczenięta, które się urodzą będą albo zdrowe albo
nosicielami, więc jest to również bezpieczne skojarzenie.
U dobermanów, ze względu na kopiowanie uszu i ogonów bardzo ważne
jest badanie zwierząt w kierunku tej choroby. W dzisiejszych czasach istnieje
bardzo dużo laboratoriów, gdzie można z powodzeniem taki test przeprowadzić.
Podstawą testu na obecność vWD jest badanie DNA z surowicy krwi. Źródła
podają, że ok 36% populacji dobermanów na całym świecie jest chorych na
vWD (homozygota recesywna), ok 48% jest nosicielami (heterozygota) oraz ok
16% jest wolnych od choroby (homozygota dominująca). Aby zapobiec
rozprzestrzenianiu się tej choroby w dalszym ciągu, należy badać swoje psy
i unikać kojarzeń, które mogą dać potomstwo z dwoma genami recesywnymi.
Psy ze stwierdzoną chorobą von Willebrand'a muszą być otoczone
szczególną opieką lekarską. Ciężkie krwotoki mogą być kontrolowane dzięki
transfuzji świeżego lub zamrożonego osocza lub krioprecypitatu. Pełna krew
powinna być użyta tylko u psów wolnych od anemii, ale również u nich terapia
polegająca na użyciu krioprecypitatu jest bardziej skuteczna, gdyż pełna krew
nie zapewnia wystarczającej ilości vWf do zatrzymania krwotoku. W dodatku,
produkty osocza są optymalne w użyciu dlatego, że pacjenci wymagają
powtarzania transfuzji w ciągu życia, natomiast powtarzana często ekspozycja
na antygeny zawarte w czerwonych krwinkach zwiększają ryzyko wystąpienia
aglutynacji krwi, zatoru i w efekcie śmierci zwierzęcia.
Kolejnym sposobem leczenia jest desmopresyny (DDAVP). Powoduje ona
uwalnianie
się vWf z magazynów w ciałkach Weibel - Palade'a oraz zwiększa
wartość vWf:Ag
aż do 4 godzin u dobermanów mających typ I vWD.
Jednak powtarzające się częste
podawanie leku zmniejsza skuteczność leczenia
w związku z wyczerpywaniem się
zapasów vWf w magazynach. Lek ten nie
działa również w przypadku typu III vWD,
gdyż w tej postaci choroby obserwuje
się brak magazynów w śródbłonku dla vWf.
Odpowiedź organizmu na DDAVP
jest powtarzalna i przewidywalna, jednak nie u
wszystkich psów z
typem I vWD ten lek działa. Dlatego też nie można na nim
polegać jako 100%
środku dowywołania homeostazy podczas zabiegu
chirurgicznego,
może być jednak użyty jako dodatek do terapii polegającej na transfuzji.
Autor: Katarzyna Plewka
